湖南日报·新湖南客户端4月25日讯（通讯员 王宁）近日，南华大学附属第二医院神经医学中心王兵教授团队在《Journal of Controlled Release》（JCR 1区，中国科学院1区，影响因子11.5，TOP期刊）上发表题为“Dual-targeted nano-inhibitors of pyroptosis for synergistic therapy of traumatic brain injury”（《双重靶向焦亡纳米抑制剂用于创伤性脑损伤的协同治疗》）的研究论文。该研究创新性地设计了“级联靶向纳米载体（TTL-NPs）”用于抑制创伤性脑损伤后神经细胞焦亡，实现了对TBI急性继发性损伤、炎症级联反应的有效抑制。

创伤性脑损伤是全球范围内最常见且破坏性最强的中枢神经系统疾病之一。据统计，我国每年新增TBI患者约77至89万例，重型TBI死亡率高达30%至50%，幸存者常遗留不同程度的长期功能障碍，给社会和家庭带来沉重负担。TBI的病理过程分为原发性损伤和继发性损伤两个阶段。原发性损伤发生于外力冲击瞬间，难以干预；而继发性损伤则在伤后数小时至数天内逐步发展，涉及炎症级联反应、细胞死亡和组织水肿等一系列复杂病理过程，是导致进行性脑损伤加剧的核心驱动因素。然而，目前针对继发性神经损伤的治疗仍面临重大临床挑战——血脑屏障这道天然“防火墙”将大部分药物拒之门外，传统给药方式难以在损伤部位形成有效药物浓度。如何突破血脑屏障、实现精准递送，是摆在神经科学研究者面前的一大难题。

研究发现，TBI发生后，局部坏死组织会迅速释放损伤相关分子模式（DAMPs），引发强烈的炎症反应，其中中性粒细胞是最早被招募至损伤部位的外周免疫细胞；与此同时，损伤局部基质金属蛋白酶（MMPs）水平显著升高，参与血脑屏障破坏和细胞外基质降解。基于上述病理特征，研究团队开发了一种名为“TTL-NPs”（Tiered-Targeting Liposomal Nanoparticles）的仿生脂质体纳米递药系统。该系统的核心设计思想是一种“级联靶向”策略：首先，TTL-NPs表面包裹内皮细胞膜，利用同型相互作用增强血脑屏障的穿透能力；随后，纳米颗粒表面的弹性蛋白酶结合序列使其能够快速“附着”于外周血中的中性粒细胞，在炎症趋化作用下，搭乘中性粒细胞这趟“天然便车”精准迁移至脑损伤病灶；抵达损伤微环境后，局部高表达的MMP切割连接肽序列，纳米颗粒释放神经元靶向肽（Tet1），从被“卸载”的中性粒细胞表面自主脱离；最后，Tet1肽特异性识别并结合神经元细胞，实现了从“全脑递送”到“病灶汇聚”再到“神经元精准打击”的三级靶向递送。这一设计巧妙地将机体内源性炎症反应转化为药物递送的驱动力，体现了“以病为机、以病为道”的治疗理念。

本研究进一步聚焦于TBI后继发性损伤的关键病理机制——细胞焦亡。细胞焦亡是一种由gasdermin家族蛋白介导、以细胞膜穿孔为特征的程序性细胞死亡方式。发生焦亡的细胞会经历裂解性死亡，并释放大量炎症介质（特别是IL-1β和IL-18），放大局部乃至全身性的炎症反应，形成恶性循环。近年研究发现，统酒精戒断药物双硫仑（DSF）可作为细胞焦亡抑制剂。然而，DSF原型药物存在水溶性差、体内稳定性低等缺陷，限制了其在TBI治疗中的应用。本研究通过仿生脂质体包载DSF，并在级联靶向肽的协助下实现了伤后精准递送。实验结果显示：经TTL-NPs治疗的小鼠，脑组织中焦亡相关蛋白及炎症因子水平显著降低；血脑屏障损伤和脑水肿程度明显减轻；神经元存活增加，组织缺损和胶质细胞活化情况优于对照组；在神经功能层面，小鼠的改良神经功能缺损评分（mNSS）、悬绳试验和Morris水迷宫等多项行为学评测结果均显著优于对照组，表明认知功能和运动协调能力得到有效恢复。这一系列结果不仅验证了TTL-NPs的递送效率，更从机制上证明了抑制焦亡对于打断TBI后炎症级联、保护神经功能具有决定性作用。

该论文由南华大学附属第二医院、浙江大学、温州医科大学等单位联合完成，充分体现了多中心合作的协同优势。南华大学附属第二医院为论文的第一单位，该院王兵教授、浙江大学唐龙光研究员、浙江大学毕秋臣博士后为论文共同通讯作者；南华大学附属第二医院研究生王兆、助理研究员付海娟、温州医科大学马章强为论文共同第一作者。本研究获得了湖南省卫健委国家临床重点专科重大项目、湖南省科技厅2025年省校联合重点项目等多项基金支持。

未来，王兵教授团队将继续深耕“中枢神经系统疾病靶向递送”这一前沿方向，推动该纳米递药系统的临床前安全评估和转化研究，以期为更多神经损伤患者提供安全、有效的创新治疗方案。

责编：吴雅敏

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来源：湖南日报·新湖南客户端

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