由中国科学家领衔的国际研究团队经过4年努力，首次利用基因编辑技术和体细胞核移植技术，成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪。它能精准模拟出人类神经退行性疾病，为治疗亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病等疾病提供稳定、可靠的动物模型，推动药物筛选和治疗方案制定。

该项成果在线发表于生物学顶尖学术期刊《细胞》杂志上。论文共同通讯作者为暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授、中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学研究员、美国埃默里大学李世华教授。

亨廷顿舞蹈症是什么病?

在广州黄埔区九龙镇有一座 “猪宾馆”，里面有一群特殊的小猪——广东科学家团队将人的一种变异基因敲入这些小猪的体内，使它们患上一种叫做亨廷顿舞蹈病的神经退行性疾病。

“舞蹈症”听起来有些浪漫，但其实很可怕。该病患者的面部、手指、肢体和躯干等部位会突然出现强烈的、无目的的不自主舞蹈样动作，以及智力衰减……患者还会逐渐丧失行动、思考、说话和吞咽等功能。

亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(即“渐冻人”)等都属于神经退行性疾病。这些疾病由于缺乏合适的动物模型进行药物筛选，目前尚无有效的治疗方法。上世纪90年代起，“夫妻档”科学家——暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授、美国埃默里大学李世华教授就致力于研究这一类疾病。

李晓江介绍，神经退行性疾病是致病蛋白变异后沉淀在神经细胞中，造成神经细胞功能紊乱，并引发神经细胞死亡，从而导致疾病发生。而亨廷顿舞蹈病是由单基因(HTT)突变导致的神经退性疾病。这是一个理想的疾病模式，可用于研究蛋白质错误折叠如何引起选择性的神经退性病变，是以后研究多基因突变病症的基础。

为何最终选择“二师兄”

小鼠作为最常见的动物模型，已被广泛用于研究人类疾病机理和寻找临床治疗方法。然而李晓江团队在研究中发现，表达突变基因的神经退行性疾病小鼠模型，并不能表现出像病人脑中一样的典型神经细胞死亡的重要病理特征。许多有治疗效果的药物在小鼠模型中有效，在临床上对患者却无效。

最终，科学家将目光锁定在猪身上!2010年，李晓江、李世华找到中国科学院广州生物医药与健康研究院的赖良学，合作建立了首例转基因亨廷顿病模型猪。

赖良学解释说，猪的心血管系统、消化系统、皮肤、营养需要、骨骼发育等都与人的情况极其相似。“与非人灵长类动物相比，猪的基因多样、繁殖周期短、一窝产仔多，便于根据特殊需要进行选育。所以，猪的疾病模型用于做药物筛选、人类疾病研究、干细胞治疗的研究结果，更容易转化为临床应用。”

2013年，随着基因编辑技术(CRISPR/Cas9)被广泛应用于哺乳动物实验，该研究团队也开始着手利用这一技术建立亨廷顿基因敲入猪模型。经团队通力合作，研究人员成功将人突变的亨廷顿基因插入到猪的内源性亨廷顿基因的表达框中，培育出带有突变基因的新生猪。

“尬舞”猪可促进新药研发

此次实验结果发现，这些亨廷顿病基因敲入猪模型，不但能够模拟亨廷顿病患者在大脑纹状体的神经元选择性死亡的典型病理特征，在行为上也表现出类似亨廷顿病“舞蹈样”的异常行为。更难能可贵的是，这些病理及行为学表型都可以稳定地遗传给后代。目前，疾病模型猪已繁殖到第二代。这意味着这一团队成功了!他们在国际上首次建立了与神经退行性病人突变基因相似的大动物模型。

据介绍，神经疾病基因敲入猪的成功，将促进针对阿尔兹海默症、帕金森症等神经退行性疾病，以及免疫缺陷、肿瘤、代谢性疾病的新药研发进程。同时，该动物模型可用于干细胞治疗等手段的临床前评价，最终造福于人类。

从事多年研究亨廷顿病的权威专家、美国加州大学洛杉矶分校杨向东教授指出，亨廷顿舞蹈病基因敲入猪的建立是神经退行性疾病研究领域中一个里程碑式的发现，使科学家能更深入了解神经细胞死亡的机制及寻找有效的治疗方法。

(综合新华社、南方网、中国科普博览微信公众号等)

责编：许琬婕

来源：大众卫生报