南华大学在二型糖尿病的个体化治疗领域发现新的遗传标记物

  新湖南客户端   2024-05-16 15:18:17

5月10日,南华大学第一临床学院周杰灿科研团队的最新原创性研究论文“Association of RASGRP1 polymorphism with vascular complications in Chinese diabetic patients with glycemic control and antihypertensive treatment”在线发表在中国科学院一区Top期刊Cardiovascular Diabetology(IF:9.3),该研究探讨了RASGRP1基因多态性与T2DM患者接受降糖、降压治疗后心血管并发症的关系,为T2DM患者的个体化治疗提供了更多的证据。周杰灿为本论文的第一和通讯作者,南华大学附属第一医院为第一完成单位和通讯作者单位,研究依托于湖南省重大慢性疾病药物评价临床医学研究中心,中心PI湘雅医院张伟教授和湘雅二医院孙宝博士为本文的共同通讯作者。

目前,越来越多的证据表明,T2DM也可以被定义为一种自身炎症性疾病,其中免疫失调破坏了胰岛β细胞的胰岛素生成和靶组织的信号转导。这推翻了对糖尿病的传统认识,表明调节免疫的基因可能影响T2DM的过程。RASGRP1 是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF),通过将GDP转化为GTP激活RAS蛋白,引发下游RAF/MEK/ERK信号通路的级联反应。在其蛋白结构中,RASGRP1具有一对非典型的结合钙离子的“EF”臂和一个二酰基甘油(DAG)结合结构域。研究表明,这两个特殊结构域对RASGRP1蛋白的功能至关重要。众所周知,RASGRP1通过RAS/RAF/MEK/ERK信号级联调节T细胞、B细胞等淋巴细胞的免疫应答,影响急性白血病(AML)、实体瘤、红斑狼疮(SLE)等大量免疫疾病的进展及其药物治疗。最近的研究表明,RASGRP1基因的多个单核苷酸多态性(snp)与2型糖尿病(T2DM)有关,这表明RASGRP1可能通过免疫驱动T1DM的过程,但是否也通过与T2DM类似的可能机制尚不清楚。

该研究基于2×2因素(血糖控制轴和降血压轴)随机对照设计,共纳入1357名2型糖尿病患者,平均随访时间为4.8年。研究者采用混合线性模型以及Cox比例风险模型发现RASGRP1基因多态与降糖和降压治疗中不同结局的相关性,发现RASGRP1 rs56254815基因多态性与降压疗效相关。与AA基因型携带者相比,AG/GG型T2DM患者的血压更高,降压疗效更好。rs7403531 CC基因型患者发生主要眼病、脑血管事件和卒中事件的可能性较大,而发生冠心病事件的可能性较小。对于CC基因携带者,可进行适度降压治疗。强化降糖治疗可减少包括主要肾病在内的主要微血管事件。rs7403531T等位基因可降低主要微血管事件和主要眼病的风险,但强化降糖可增加这些携带者发生所有微血管事件和主要血管事件的风险。这些研究结果为临床上对T2DM患者的个体化治疗提供了新的见解。

根据血压控制策略, RASGRP1 rs7403531基因变异对临床终点累积风险的影响

周杰灿长期从事心脑及代谢性疾病病因机制及临床药理研究工作,本研究受到国家自然科学基金、湖南省优秀青年科学基金、湖湘青年英才、湖南省青年科技创新人才(荷尖)、湖南省卫生健康高层次人才、南华大学4310临床研究等项目的资助。该项目进行的RASGRP1基因变异与降糖或高血压治疗下血管并发症的关联性研究有助于更全面的角度了解遗传在T2DM药物治疗中的效应,进而强调了对不同RASGRP1基因携带者的合理干预有助于疾病的长期预后,为个体化用药提供了新的理论支撑。(邵文君)

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来源:新湖南客户端

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