南华大学药物设计与研发团队实现百部家族生物碱发散式集群全合成

张茜夏文辉新湖南客户端 2023-05-05 11:22:46

近日，南华大学药学院彭雪博士与王震教授通过发散式的合成策略，以四环中间体7为关键中间体，实现了百部家族生物碱bisdehydroneostemoninine(1)bisdehydrostemoninine A(2)、bisdehydrostemoninine(3)和stemoninine A (4)的集群式全合成，其中bisdehydrostemoninine A 和stemoninine A为首次全合成。相关研究成果以“Asymmetric Total Synthesis of Four Stemona Alkaloids （四种百部生物碱的不对称全合成） ”为题在Organic Letters （《有机化学通讯》）发表，该研究中，博士生王晓东与硕士生尹高峰为共同第一作者，彭雪博士与王震教授为共同通讯。

据了解，百部作为我国传统中药，在历代本草及各版的《中国药典》中均有记载。百部的主要活性成分为生物碱，大部分百部生物碱具有抗菌、杀虫、镇咳、胆碱酯酶抑制以及诱导癌细胞凋亡等活性。目前已有215余种生物碱被分离报道，它们种类繁多，结构多变，提取效率低、合成难度高，目前已有的全合成研究仅能定向地合成其中一或两个生物碱，开发利用不高。

王震课题组深挖百部家族生物碱的骨架特征与生源途径，发掘5/7/5三环骨架为百部家族生物碱生源与有机合成的共同核心中间体，基于有机合成新方法促进天然产物全合成这一主线，开发出SmI₂ 自由基环化、HWE反应、插羰反应、串联环化以及大环缩小环策略在内的五种5/7/5三环骨架高效合成方法，为百部家族生物碱核心骨架的构建提供了丰富的工具（其中三篇文章被Science 文章引用），与此同时，王震课题组发展了一种在Lawesson’s reagent（劳森试剂）作用下由N-杂缩醛酰胺转化为吡咯的方法，首次实现了百部家族生物碱中百部酰胺类生物碱向吡咯类生物碱的直接转化。

目前基于上述合成方法，王震课题组已经完成了32个百部家族生物碱及其异构体的全合成研究，成功实现了百部家族生物碱的发散式集群合成。

此外，王震课题组在完成环张力较大的细花百部酰胺的首次全合成基础上，首次探索了细花百部酰胺和百部酰胺之间的化学转化关系，即从化学转化角度支撑了Pilli生源假说，即乙基百部酰胺5/10结构可以向细花百部酰胺5/7/5结构转换。

该课题组主要研究方向为“天然产物导向的合成化学、药物化学和化学生物学”，即以厚植独特理论基础的中医药作为原创性新化学实体发现的丰富资源和科学依据，紧扣“新药先导化合物的开发和优化”，围绕神经退行性疾病、肿瘤、病原微生物感染等重大疾病进行新药创制研究。目前，课题组实验室已构建百部家族生物碱分子库，初步生物活性研究显示，sessilifoliamide A 具有体外抗炎活性;11,13-bis-epi-sessilifoliamide A具有抗癌细胞增殖活性和丁酰胆碱酯酶抑制活性。（张茜夏文辉）

作者：张茜夏文辉

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来源：新湖南客户端

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